自身免疫性癲癇的發(fā)病機(jī)制涉及大量的自身抗體，包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)抗體、電壓門控鉀通道復(fù)合物(VGKCc)抗體、坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5 (CRMP-5)抗體、神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體（gAChR）抗體和谷氨酸脫羧酶65(GAD 65)抗體[2]。在過去的十年中，有許多關(guān)于GAD 65抗體與癲癇的相關(guān)性的病例報(bào)道。GAD 65抗體已被報(bào)道可與抗核抗體、抗甲狀腺抗體和抗壁細(xì)胞抗體同時(shí)存在。然而，GAD 65伴隨P/Q型電壓門控鈣通道(VGCC)抗體陽性是罕見的。這里，我們報(bào)告了一例無惡性腫瘤，但GAD 65和P/Q-VGCC抗體陽性的自身免疫性癲癇患者。本報(bào)告強(qiáng)調(diào)了P/Q-VGCC抗體在自身免疫性癲癇發(fā)病機(jī)制中的可能作用。
病例詳情
考慮沒有結(jié)構(gòu)性、感染性和代謝性原因；只有抗神經(jīng)抗體呈臨界陽性，推測(cè)為自身免疫性癲癇。
癲癇發(fā)作頻率降低到每3個(gè)月一次局灶性癲癇發(fā)作，沒有進(jìn)一步的全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作（GTCs)。由于患者出現(xiàn)硫唑嘌呤過敏，且使用小劑量強(qiáng)的松治療時(shí)，患者癲癇發(fā)作的頻率增加，因此減少強(qiáng)的松口服劑量和引入硫唑嘌呤的嘗試失敗了。
糖皮質(zhì)激素治療一年后再次進(jìn)行核磁共振和腦電圖檢查，結(jié)果均正常。
繼續(xù)對(duì)該患者進(jìn)行隨訪，在原有的強(qiáng)的松和抗癲癇藥物治療方案之外，還給予嗎替麥考酚酯1g 一天兩次。在撰寫這篇報(bào)告時(shí)，患者已經(jīng)完成了1年的免疫治療和糖皮質(zhì)激素治療，期間只有4次局灶性意識(shí)癲癇發(fā)作，沒有GTCs。
討論
谷氨酸脫羧酶(GAD)是催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為伽馬氨基丁酸(GABA)的主要酶。GAD主要有兩種類型：GAD 65和GAD 67。GAD 65存在于神經(jīng)末梢，而GAD 67遍布神經(jīng)細(xì)胞。靶向GAD酶的抗體阻斷了谷氨酸向GABA的轉(zhuǎn)化，因此降低了GABA水平。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，低水平的GABA會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作。
GAD抗體除了與自身免疫性疾病如1型糖尿病相關(guān)外，也與幾種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)，包括僵人綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào)、癲癇、邊緣性腦炎、視性眼陣攣肌陣攣綜合征和Miller-Fischer綜合征[3]。GAD抗體經(jīng)常與其他抗體如抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗壁細(xì)胞抗體同時(shí)存在[4-5]。然而，GAD 65和P/Q-VGCC抗體同時(shí)存在是非常罕見的。據(jù)我們所知，這是第一例報(bào)道的GAD 65和P/Q-VGCC抗體雙陽的自身免疫性癲癇。
VGCC抗體陽性常出現(xiàn)在Lambert Eaton肌無力綜合征(LEMS)和肺癌中。最近在許多其他腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也發(fā)現(xiàn)了VGCC抗體陽性。Zalewski等人報(bào)道了VGCC抗體在各種神經(jīng)系統(tǒng)診斷的患者中呈陽性，如自身免疫性腦病、退行性癡呆、無脫髓鞘或卒中的小腦共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、帕金森病和肌wei縮性側(cè)索硬化癥。在納入研究的236例VGCC抗體陽性患者中，24例同時(shí)存在VGCC (P/Q或N型或兩者兼有)和GAD 65抗體。236例患者中有10例發(fā)生癲癇，其中2例為自身免疫性癲癇。研究觀察到，10例癲癇患者中有7例都呈現(xiàn)P/Q-VGCC抗體低水平陽性(0.03 - 0.09 nmol/L)，3例中等水平陽性(0.1 - 0.99 nmol/L)，無一例為高水平陽性[6]。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的GAD 65抗體水平通常比糖尿病患者高100 - 1000倍[7]?？贵w水平≤0.02 nmol/L為陰性。80%的1型糖尿病患者抗體水平輕度升高(0.03 - 19.9 nmol/L)。當(dāng)GAD 65抗體水平超過20 nmol/L且患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)高度懷疑自身免疫性病因，包括小腦共濟(jì)失調(diào)、伴或不伴腦炎的癲癇發(fā)作、僵人現(xiàn)象和腦干受累(眼球震顫、眼肌麻痹、吞咽困難和眩暈)[10]。
GAD 65抗體與免疫介導(dǎo)的顳葉癲癇(TLE)的關(guān)聯(lián)已經(jīng)在文獻(xiàn)中確立。Errichello等人報(bào)道了4例GAD 65陽性的TLE病例，M. Falip報(bào)道了5例，Malter等人觀察了13例相同情況的治療結(jié)果[11-13]。我們的案例驗(yàn)證了目前關(guān)于GAD抗體和顳葉癲癇的關(guān)聯(lián)的證據(jù)。這也提出了一個(gè)關(guān)于P/Q-VGCC抗體在自身免疫性顳葉癲癇中的可能作用的問題。
自身免疫性癲癇的治療引起了許多爭(zhēng)議。根據(jù)一些文獻(xiàn)，糖皮質(zhì)激素沖擊治療無響應(yīng)被認(rèn)為是GAD抗體陽性腦炎的一個(gè)主要特征[14]。相反，一組13名GAD抗體陽性的TLE患者比較了以下治療方法：糖皮質(zhì)激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、那他珠單抗和癲癇手術(shù)。所有患者均接受抗癲癇藥物治療。糖皮質(zhì)激素組的治療結(jié)果*佳，45%的研究患者發(fā)作頻率降低了50%以上[12]。我們的病例顯示，糖皮質(zhì)激素沖擊并口服可以顯著改善患者病情，進(jìn)一步支持糖皮質(zhì)激素在GAD抗體自身免疫性癲癇中的可能益處。
調(diào)研P/Q-VGCC抗體陽性癲癇的治療方案時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)兩例文獻(xiàn)報(bào)道的病例。第一例GABA B和VGCC雙抗體陽性，臨床表現(xiàn)為自身免疫性邊緣癲癇?；颊呓邮芰硕喾N抗癲癇藥物，IV糖皮質(zhì)激素，IVIG，血漿置換和利妥昔單抗治療。在3個(gè)月的隨訪期間癲癇發(fā)作頻率下降，作者認(rèn)為利妥昔單抗是自身免疫性邊緣性癲癇的一種安全有效的的治療選擇[15]。第二例是自身免疫性腦病合并難治性癲癇患者，電壓門控鉀通道復(fù)合物(VGKCc)和P/Q VGCC抗體雙陽性。在接受IVMP和IVIG治療后的1個(gè)月隨訪中，病情有明顯改善[16]。
在我們的病例中，只有排除其他原因后，才考慮免疫介導(dǎo)癲癇的可能性。雖然抗神經(jīng)抗體呈弱陽性，但不應(yīng)排除其臨床意義。血清中P/Q-VGCC抗體水平是在間隔3個(gè)月的3次單獨(dú)的門診就診時(shí)測(cè)定的，始終為弱陽性結(jié)果（分別為0.05 nmol/L，0.05 nmol/L，0.06 nmol/L）。我們患者的GAD 65抗體水平高于1型糖尿病患者的預(yù)期水平。另一方面，與Zalewski等人報(bào)道的大多數(shù)癲癇發(fā)作病例相似，P/Q-VGCC抗體水平略有升高[6]。
結(jié)論
我們報(bào)告了一例無惡性腫瘤，GAD 65和P/Q-VGCC抗體雙陽性的自身免疫性癲癇患者。本報(bào)告強(qiáng)調(diào)GAD 65抗體在自身免疫性癲癇發(fā)病機(jī)制中的作用。這也提出了一個(gè)問題，即P/Q-VGCC抗體在該疾病發(fā)病機(jī)制中的可能起的作用。雙自身抗體陽性是否改變自身免疫性癲癇的發(fā)病機(jī)制和治療反應(yīng)，很難從單個(gè)病例確定。鑒于VGCC抗體與其他已知的自身免疫性癲癇相關(guān)的抗體的一致性增加，我們建議在疑似自身免疫性癲癇病例中進(jìn)一步篩查該抗體。
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GAD(國(guó)械注進(jìn)20152401578):點(diǎn)擊下載
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參考文獻(xiàn)：AlKhaja, Mohamed, et al. "Conjoint glutamic acid decarboxylase 65 and P/Q voltage gated calcium channel antibodies in autoimmune epilepsy: A case report." Epilepsy & Behavior Case Reports 9 (2018): 26-28.
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