前言
重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病,表現(xiàn)為肌無力和易疲勞。
高達(dá)80%MG患者自身抗體為抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體,稱為血清陽性MG(AChR-MG)。在余下的血清陰性MG中,大約40%-70%是自身抗體肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體,為MuSK-MG。
隨著對MG致病機(jī)制和病因研究的深入,陸續(xù)有肌聯(lián)蛋白(Titin)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)抗體等多種特異性抗體被發(fā)現(xiàn)。針對這些抗體的探索已成為MG研究的新方向。我國目前對于這些抗體的研究尚處于起步階段,針對這些新抗體亞組MG臨床數(shù)據(jù)仍需深入補(bǔ)充。
在這些新興標(biāo)志物中,肌聯(lián)蛋白抗體的重要性日益得到重視。肌聯(lián)蛋白是骨骼肌肌纖維的組成成分之一,在骨骼肌舒縮過程中具有重要作用。在部分重癥肌無力患者中,因自身免疫原因產(chǎn)生的肌聯(lián)蛋白(Titin)抗體會干擾Titin的正常生理功能,引起骨骼肌收縮異常造成肌無力癥狀。有研究表明產(chǎn)生該類型自身免疫的原因多數(shù)與胸腺異常增生和胸腺腫瘤相關(guān)。因此Titin抗體可認(rèn)為是胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力的特異性血清學(xué)指標(biāo)。在目前臨床實(shí)踐中對胸腺瘤的診斷依賴于影像學(xué)檢查。如在胸腺瘤或不明原因引起的重癥肌無力診斷中加入Titin抗體檢測,可早于影像學(xué)檢查鎖定胸腺異常,也可在影像學(xué)結(jié)果不典型時(shí)輔助重癥肌無力診斷。值得注意的是,在老年性MG中,Titin-Ab也有較高的陽性率,這些患者并不一定伴發(fā)影像學(xué)證據(jù)上的胸腺瘤。
在目前通行的臨床實(shí)踐中仍以乙酰膽堿受體抗體、肌聯(lián)蛋白抗體、MuSK抗體作為主流抗體檢測項(xiàng)目。下面我們藉由鄭州大學(xué)/河南省醫(yī)藥院科學(xué)研究院神經(jīng)免疫室發(fā)表于European Journal of Neurology的一篇研究,闡明抗體檢測對MG分型和治療的重要意義。
研究一例
題目:中國重癥肌無力患者抗LRP4抗體的臨床分析
Title: Clinical analysis of Chinese anti-LRP4 antibodies in patients with myasthenia gravis
發(fā)表時(shí)間:2019年4月
發(fā)表期刊:European Journal of Neurology (影響因子:4.387)
通訊作者:河南省醫(yī)藥院科學(xué)研究院 高峰研究員
本項(xiàng)研究從中國各地區(qū)收集2172例MG患者血清標(biāo)本,檢測重癥肌無力自身抗體并收集臨床資料,擬總結(jié)出LRP4抗體陽性MG患者的臨床特點(diǎn)。
附圖:2172名MG患者來源分布圖
(☆河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院神經(jīng)免疫室所在地區(qū))
研究方法
?AChR-Ab:采用英國RSR Limited公司的ElisaRSR™ AChRAb試劑盒進(jìn)行檢測。(天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰敬恚?/span>
?Titin-Ab:采用德國DLD DIAGNOSTIKA GmBH公司的Titin Antibody ELISA試劑盒進(jìn)行檢測。(天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰敬恚?/span>
?MuSK-Ab:細(xì)胞免疫熒光法檢測(自建)。
?LRP4-Ab:細(xì)胞免疫熒光法檢測(自建)。
?回顧性觀察MG的血清學(xué)分型和臨床表型(發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀、輔助檢查和預(yù)后)的關(guān)系。
?根據(jù)血清中檢出自身抗體的不同將MG患者分為以下亞組:LRP4-MG與MuSK-MG、AChR-MG、AChR/MuSK-MG、AChR/LRP4-MG和TSN-MG進(jìn)行比較。
結(jié)果
1.抗體檢測結(jié)果
在2172例MG患者中,1635例(75.3%)RSR AChRAb ELISA陽性;
264例(16.8%)DLD Titin Ab ELISA陽性;
90例(4.1%)MuSK Ab CBA陽性;
16例(0.7%)LRP4 Ab CBA陽性。
圖1:2172例MG患者相關(guān)抗體檢測
2.人口特征
收集到了2017名MG患者的性別和發(fā)病年齡資料,其中906名為男性,1111名為女性(男女性別比為1:1.23)。發(fā)病年齡為1個(gè)月至86歲。男性和女性MG患者發(fā)病年齡都有兩個(gè)高峰,diyi個(gè)高峰年齡男性和女性患者都在0-10歲,男性第二個(gè)發(fā)病高峰年齡在50-60歲,女性第二個(gè)發(fā)病高峰年齡在40-50歲(圖2)。
圖2:2017例MG患者不同發(fā)病年齡組的性別分布
LRP4-MG男女比例為1:1.60,女性患者所占比例為所有抗體亞組中zui高。LRP4-MG發(fā)病年齡相對較小,小于14歲患者占53.8%。
表1:MG血清學(xué)亞組發(fā)病年齡與性別分布
3.臨床特點(diǎn)
LRP4-MG多累及眼肌和肢帶肌,癥狀較輕。
LRP4-MG患者(12/13)中首先發(fā)現(xiàn)部位在眼肌9例,肢帶肌3例。隨訪LRP4-MG患者1月-20年,累及到眼肌11例,肢帶肌5例,呼吸肌1例,沒有累及延髓肌和頸肌患者。有7例患者(58.3%)始終表現(xiàn)為眼肌受累。
表2:MG血清學(xué)分組的臨床癥狀
4.胸腺瘤
416例患者有胸腺資料(CT/MR),胸腺瘤占18%(75/416)。LRP4-MG和AChR/LRP4-MG中沒有發(fā)現(xiàn)胸腺瘤患者。
5.治療與預(yù)后
常用治療藥物為膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明)和皮質(zhì)類固醇激素(強(qiáng)的松)。
90.0% LRP4-MG對溴吡斯的明有效,AChR-MG和TSN-MG也大多對溴吡斯的明反應(yīng)良好。值得一提的是,42.9%MuSK-MG患者溴吡斯的明無反應(yīng)。
強(qiáng)的松可使AChR-MG,AChR/LRP4-MG和TSN-MG受益,對LRP4-MG也有良好效果。
LRP4-MG預(yù)后較好,很少出現(xiàn)無效或加重現(xiàn)象,藥物*緩解率達(dá)41.7%。
表3:MG血清學(xué)分組輔助檢查及治療
6.預(yù)后與抗體水平
選擇218名有預(yù)后資料的AChR-MG患者,根據(jù)AChR抗體濃度梯度和疾病預(yù)后等級制圖(圖3)。
通過Kendall’stau-b相關(guān)性分析得出Kendall’stau-b=-0.004,P=0.940,認(rèn)為MG患者的預(yù)后與AChR-Ab抗體濃度水平無關(guān)。
圖3:AChR-Ab預(yù)后等級與濃度等級分布
(AChR抗體濃度分級:1 = 0.45-2.00 nmol / L,2 = 2.01-6.00 nmol / L,3 = 6.01 -12.00 nmol / L,4 =>12 .01nmol / L 。預(yù)后等級:A = CSR/MM,B = Improved,C = Unchanged,D = Worse。)
結(jié)論
1.LRP4-MG患者女性居多;低年齡組(≤14歲)比例高。
2.LRP4-MG患者大多以眼肌為首先發(fā)現(xiàn)癥狀,常常僅累及眼肌和/或肢帶肌,且癥狀較輕。
3.LRP4-MG患者對溴吡斯的明和強(qiáng)的松都有效果,預(yù)后較好。
結(jié)語
以上研究證實(shí),在國內(nèi)重癥肌無力患者群中,AChR-Ab,Titin-Ab、MuSK-Ab涵蓋了抗體譜中絕大多數(shù)抗體,且抗體分布符合學(xué)界早先時(shí)期的研究結(jié)論。通過適當(dāng)?shù)臋z測手段,抗體陰性重癥肌無力中仍可分離出LRP4抗體引起的重癥肌無力,這對診斷和指導(dǎo)治療均存在實(shí)用意義;
Titin-Ab抗體在本研究中多數(shù)與AChR-Ab伴發(fā),在個(gè)別病例中可觀察到與MuSK-Ab并存。因此我們建議:
無論是相對較輕的眼肌型MG,還是全身型MG,均應(yīng)在診斷或復(fù)診時(shí)對自身抗體進(jìn)行檢測,除常規(guī)的乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體外,還應(yīng)一并檢測Titin抗體等,以判斷是否存在胸腺異常。對于MG相關(guān)自身抗體,天津阿斯?fàn)枌⒊掷m(xù)為廣大實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)用戶提供高品質(zhì)的AChR抗體、MuSK抗體、Titin抗體等自身免疫抗體檢測系列產(chǎn)品,以可信賴的檢測結(jié)果服務(wù)臨床醫(yī)師。
作者:高峰