血清素，也被稱為5-羥色胺(5-HT)，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)了一系列生理功能。5-HT最常見的功能是控制情緒、睡眠和焦慮以及胃腸道運(yùn)動的外周調(diào)節(jié)。
最近發(fā)現(xiàn)5-HT作為一種重要的代謝激素，有助于維持血糖穩(wěn)態(tài)和控制肥胖，5-HT水平與代謝性疾病之間存在因果關(guān)系。在哺乳動物中，5-HT是由必需氨基酸色氨酸通過限速酶色氨酸羥化酶（TPH）合成的，在全身不同的細(xì)胞類型中有兩種表達(dá)亞型。Tph1亞型主要表達(dá)于腸內(nèi)分泌細(xì)胞和其他非神經(jīng)元細(xì)胞(如脂肪細(xì)胞)。Tph2亞型主要表達(dá)于腦干中縫核神經(jīng)元和腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)神經(jīng)元亞群中。由于5-HT不能輕易穿過血腦屏障，中樞和外周的5-HT在解剖學(xué)上是分開的，因此它們以各自不同的方式發(fā)揮作用。
幾乎所有的外周5-HT都來自于特殊的腸內(nèi)分泌細(xì)胞，稱為腸嗜鉻細(xì)胞(EC細(xì)胞)，其分布于整個胃腸道內(nèi)壁。EC細(xì)胞是重要的腔內(nèi)感覺細(xì)胞，可以探測和響應(yīng)一系列攝入的營養(yǎng)物質(zhì)，以及腔內(nèi)腸道微生物群及其相關(guān)代謝物。有趣的是，腸道微生物群和EC細(xì)胞之間的相互作用是動態(tài)的，并對宿主生理學(xué)具有重要意義。在這篇綜述中，作者討論了5-HT的經(jīng)典和新近發(fā)現(xiàn)的功能，并強(qiáng)調(diào)了腸道微生物影響宿主健康的新途徑。
1. 5-HT的傳統(tǒng)功能
長期以來，人們一直認(rèn)為5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的一種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。中樞5-HT與情緒、睡眠和食欲調(diào)節(jié)等重要的大腦功能密切相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT水平的增加與情緒提高和焦慮減輕有關(guān)，此生理功能奠定了幾種常用抗抑郁藥的基礎(chǔ)，這些藥物通過阻斷5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)進(jìn)而阻止了5-HT從突觸間隙被清除。在外周系統(tǒng)中，超過90%的循環(huán)5-HT是由散布在胃腸道中的EC細(xì)胞合成的，5-HT是一種長期存在的胃腸道功能調(diào)節(jié)劑。最近的文獻(xiàn)表明，5-HT是從腸粘膜釋放以響應(yīng)胃腸道收縮，隨后通過與肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)末梢相互作用來調(diào)節(jié)收縮的頻率。1948年發(fā)現(xiàn)5-HT在血小板聚集和血管收縮中起著關(guān)鍵作用。最近5-HT在外周系統(tǒng)的其他作用被進(jìn)一步闡明，包括其在新陳代謝中的作用。
2. 新近發(fā)現(xiàn)外周5-HT在代謝控制中的功能
外周5-HT作為一種激素，有著調(diào)節(jié)外周代謝的明確作用。與經(jīng)典的空腹激素胰高血糖素相似，由于腸道Tph1表達(dá)上調(diào)，空腹后5-HT水平顯著升高。在禁食期間，5-HT表達(dá)顯著上調(diào)，因其能有效促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂肪分解，進(jìn)而為肝臟糖異生提供底物，這一過程也因5-HT水平的上調(diào)而顯著上調(diào)。另一方面，腸源性5-HT通過降低激素敏感脂肪酶的激活，抑制白色脂肪組織褐變和棕色脂肪組織產(chǎn)熱等產(chǎn)熱過程，并降低了負(fù)責(zé)熱生成的解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)，從而有效地減少能量消耗。因此，腸源性5-HT通過增加短期的能量可用性和促進(jìn)長期的能量儲存，在驅(qū)動多種生理調(diào)節(jié)以應(yīng)對營養(yǎng)缺乏方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
3. 腸道微生物調(diào)節(jié)外周5-HT的產(chǎn)生
整個胃腸道存在著一個復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)。這些共生細(xì)菌(稱為腸道微生物群)以及它們的基因和基因產(chǎn)物(稱為腸道微生物組)，可以通過多種方式影響宿主的生理。在出生時就缺乏內(nèi)源性微生物群的無菌(GF)小鼠，或用抗生素耗竭腸道微生物群的小鼠，與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠相比，Tph1表達(dá)水平、黏膜5-HT含量和EC細(xì)胞數(shù)量都顯著降低。
腸內(nèi)分泌細(xì)胞可充當(dāng)感覺細(xì)胞，對內(nèi)環(huán)境做出響應(yīng)，包括攝入的營養(yǎng)物質(zhì)、微生物代謝物、免疫激活和一些藥物。同樣，EC細(xì)胞釋放5-HT以響應(yīng)增加的腸道收縮力和攝入的營養(yǎng)。原代EC細(xì)胞在急性暴露于短鏈脂肪酸(一種豐富的微生物代謝物)時并不容易釋放5-HT。然而，長期暴露在短鏈脂肪酸中反而會增加人類EC細(xì)胞和其他5-HT分泌細(xì)胞株的Tph1表達(dá)和5-HT合成。因此，腸道微生物群可能通過改變腸腔內(nèi)不同微生物代謝產(chǎn)物的水平來影響腸道和循環(huán)中的5-HT水平，進(jìn)而對EC細(xì)胞的5-HT合成產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。
4. 5-HT與腸道微生物相互作用的生理意義
由于5-HT是腸道功能的重要調(diào)節(jié)因子，在無菌小鼠中觀察到腸道5-HT減少，預(yù)計會對功能產(chǎn)生直接影響。此外，改變5-HT水平會改變腸道微生物群的組成，并對腸道炎癥產(chǎn)生后續(xù)影響。據(jù)了解，小鼠Tph1的藥理和遺傳抑制，可降低巨噬細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子水平來降低實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。從Tph1+/-小鼠到GF Tph1-/-小鼠的糞便物質(zhì)轉(zhuǎn)移增加了藥理學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。這些發(fā)現(xiàn)證明了腸源性5-HT在結(jié)腸炎易感性相關(guān)腸道菌群產(chǎn)生上的新作用，并確定了5-HT菌群軸作為炎癥性腸病的潛在治療靶點(diǎn)。因此，腸道5-HT和腸道菌群之間存在相互依賴的關(guān)系，這代表了一個以前未定義的途徑，其可調(diào)節(jié)宿主生理的許多方面。
5. 5-HT-微生物群相互作用的意義不僅限于腸道
微生物群與腸道5-HT的相互作用是高度復(fù)雜和雙向的，其生理意義不僅限于胃腸道（圖1）。長期口服5-HT的小鼠，其微生物群的多樣性和產(chǎn)芽孢細(xì)菌株（一種可以增加宿主的5-HT的微生物亞群）的水平產(chǎn)生改變。而這種特定的微生物群含有5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以被SERT抑制劑氟xi?。ㄒ活惪挂钟羲帲┻x擇性阻斷，從而阻斷了其增加宿主5-HT的作用。這支持了腸源性5-HT和微生物群之間的雙向聯(lián)系，并提供了一種機(jī)制來解釋宿主5-HT如何僅調(diào)節(jié)特定種屬細(xì)菌的水平。最近有報道稱包括氟xi汀在內(nèi)的5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物通過腸-腦軸信號發(fā)出信號，由迷走神經(jīng)激活介導(dǎo)，以完成其抗抑郁功能。腸內(nèi)分泌細(xì)胞與支配腸道的神經(jīng)末梢形成直接連接，EC細(xì)胞分泌的5-HT數(shù)量高到足以激活附近的傳入5-羥色胺受體。因此，靶向5-HT水平的抗抑郁藥物可能通過調(diào)節(jié)EC細(xì)胞的5-HT利用率而產(chǎn)生臨床效果。
圖1 腸嗜鉻細(xì)胞(EC)是腸腔內(nèi)的感覺細(xì)胞，通過循環(huán)和傳入途徑影響宿主的生理功能。EC細(xì)胞釋放5-HT會引發(fā)與腸道微生物群的雙向關(guān)系，即5-HT增加特定微生物群的定植，而微生物群增加EC細(xì)胞的數(shù)量。5-HT釋放能刺激支配結(jié)腸的迷走神經(jīng)傳入，從而調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動和增加胃排空。釋放后，5-HT也可進(jìn)入循環(huán)，并對糖穩(wěn)態(tài)和脂代謝產(chǎn)生影響。
微生物群的構(gòu)成，或至少是特定細(xì)菌種類的存在，顯著影響老鼠肥胖的可能性。在GF小鼠中，T. sanguinis單植于小腸可顯著降低血清甘油三酯水平，并改變了與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)，而氟xi汀可抵消這種影響。同樣，在單植了梭狀芽胞桿菌(C.ramosum，另一種與5-HT雙向關(guān)聯(lián)的產(chǎn)芽孢細(xì)菌)的小鼠中，隨著EC細(xì)胞數(shù)量的增加，這些小鼠經(jīng)歷了與脂質(zhì)運(yùn)輸和儲存相關(guān)的基因表達(dá)的變化。在高脂飼料喂養(yǎng)下，，C.ramosum小鼠也經(jīng)歷了Tph1表達(dá)的顯著增加和隨后的體重增加，且與GF小鼠相比，其白色脂肪組織和血糖水平增加。因此，腸道微生物通過5-HT依賴的機(jī)制影響宿主的脂質(zhì)代謝。
有研究指出，SSRIs類精神藥物，在人體中與特定腸道細(xì)菌的顯著減少存在關(guān)聯(lián)，通過人體微生物群影響5-HT發(fā)揮作用。長期用藥可能提高肥胖和代謝紊亂風(fēng)險。因此，這些最近的研究引入了一種新的模式，即SSRIs影響5-HT與微生物群間的相互作用，并改變腸-腦軸，從而產(chǎn)生抗抑郁作用，繼而改變代謝功能和脂質(zhì)代謝。人體證據(jù)有待進(jìn)一步研究。
近期的其他研究也闡述了微生物群和腸源性5-HT之間的相互作用對宿主的糖代謝的調(diào)節(jié)。無論是藥理學(xué)抑制腸道5-HT合成，或是對Tph1-/-小鼠的觀察均發(fā)現(xiàn)宿主葡萄糖清除有顯著改善，這與觀察對象是否接受抗生素相關(guān)微生物群耗竭無顯著關(guān)聯(lián)。并且，5-HT耗竭和抗生素相關(guān)微生物群的耗竭不存在累加效應(yīng)，這意味著腸源性5-HT是腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)的紐帶。因此，5-HT-微生物群軸可能成為治療各種人類胃腸道內(nèi)外健康疾病的新靶點(diǎn)。
結(jié)論
除了5-HT在調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動以及中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的經(jīng)典定義作用外，大量證據(jù)強(qiáng)調(diào)了外周EC細(xì)胞衍生的5-HT在內(nèi)分泌方面的關(guān)鍵作用。腸源性5-HT是一種代謝調(diào)節(jié)劑，通過靶向肝臟和脂肪組織等代謝重要靶點(diǎn)，上調(diào)了與肥胖和代謝性疾病的發(fā)展的外周5-HT。EC細(xì)胞作為腸腔內(nèi)重要的感覺細(xì)胞，受到腸道微生物群的動態(tài)影響。因此，腸道微生物群和EC細(xì)胞之間的相互作用對宿主后續(xù)的代謝過程非常重要，特別是葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這也可能是腸道微生物群和腸源性5-HT促進(jìn)腸-腦軸信號傳遞的機(jī)制。
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原文：Jones, L. A., Sun, E. W., Martin, A. M., & Keating, D. J. (2020). The ever-changing roles of serotonin. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 125, 105776.
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