重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是最常見的神經(jīng)肌肉接頭疾病，是一種獲得性、抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。在全身型 MG患者中，約85%可檢測到AChR抗體，而在單純眼肌型 MG患者中，約50%患者AChR抗體陽性。
有研究表明，AChR抗體水平與疾病的嚴(yán)重程度成正比，高AChR抗體水平與眼肌型到全身型MG的進(jìn)展有關(guān)，并且更易發(fā)生肌無力危象。但也有研究發(fā)現(xiàn)在 MG中AChR抗體水平與臨床嚴(yán)重程度沒有或僅有微弱關(guān)聯(lián)。該研究旨在測定MG患者血清中AChR抗體水平，并探討低、高抗體水平與臨床病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。
材料與方法：
納入：56例血清陽性新診斷的MG 患者，來自2017年4月至2018年3月間愛德華國王醫(yī)科大學(xué)/附屬梅奧醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。
排除：血清陰性MG、胸腺瘤、蘭伯特-伊頓肌無力綜合征、肌營養(yǎng)不良、甲狀腺毒癥、多發(fā)性肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓性肌wei縮癥、先天性肌無力綜合征和家族性MG患者。
檢測方法：采用ELISA法測定每例患者入院時(shí)、開始免疫抑制治療前血清中的AChR 抗體水平。根據(jù)AChR抗體濃度分為低水平(0.4-50 nmol/l)和高水平(> 50 nmol/l)兩類。臨床嚴(yán)重程度按 Osserman 重癥肌無力分級。
研究結(jié)果
56例AChR抗體陽性 MG 患者中，男性29例，女性27例，平均年齡為32.73 ± 8.48歲。平均AChR抗體水平為40.45 ± 13.54 nmol/l。低AChR抗體水平占比60.71%（34/56），高AChR抗體水平占比39.29%（22/56）。
在不同臨床嚴(yán)重程度分級的MG患者中，AChR抗體的陽性檢出率分別為Ⅰ級1.79% ，IIa 級25%，IIb 級26.79%，III 級37.5%，IV 級8.93%。AChR抗體水平與臨床嚴(yán)重程度存在顯著的相關(guān)性(表1)。AChR抗體水平的高低與年齡、性別這兩個(gè)因素?zé)o顯著相關(guān)性(表2)。
表1 不同分級的MG患者中高/低AChR抗體水平的占比
表2 按年齡和性別分列高/低AChR抗體水平的占比
討論
56例 MG 患者中，低水平AChR抗體占60.71%，高水平AChR抗體占39.29%，抗體水平與 MG 的臨床嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性，但與年齡和性別無關(guān)。此發(fā)現(xiàn)同 Somnier等的發(fā)現(xiàn)一致，此外，他還報(bào)道了胸腺病理與AChR抗體水平有顯著相關(guān)性。
Tindall也證實(shí)了AChR抗體水平與臨床嚴(yán)重程度之間的強(qiáng)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)緩解期或僅有眼部癥狀的MG患者，與全身型MG患者的抗體水平差異顯著(p分別<0.01和<0.05)。同樣，Heldal等人也發(fā)現(xiàn)了AChR抗體濃度水平與美國重癥肌無力基金會(huì)(MGFA)評分(MG臨床嚴(yán)重程度分級)呈正相關(guān)。AChR抗體水平反映了對治療響應(yīng)的程度，可輔助臨床對免疫抑制治療方案的決策。她還觀察到，AChR抗體水平變化與MGFA評分之間的相關(guān)性在患病3年后不再顯著，可能是患者長期接受免疫抑制治療的原因。
有幾種可能的因素來解釋絕對抗體濃度水平和疾病嚴(yán)重程度之間存在的差異：每個(gè)患者體內(nèi)存在一種以上的特異性抗體；免疫球蛋白種類的差異；補(bǔ)體固定的變化和/或交聯(lián)增加，直接干擾乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)。所有這些因素導(dǎo)致了一些矛盾結(jié)果的產(chǎn)生：嚴(yán)重肌無力患者抗體水平較低，而一些緩解期或只有眼部癥狀的患者抗體水平反而高。
一些研究發(fā)現(xiàn)AChR抗體水平與MG的臨床嚴(yán)重程度之間只有弱相關(guān)性或不相關(guān)。Lindstrom等發(fā)現(xiàn)AChR抗體的存在及其水平與年齡、性別、疾病持續(xù)時(shí)間和免疫抑制治療均無相關(guān)性。然而，Limburg等人和Mantegazza等人的研究結(jié)果恰恰相反，她們都提供了AChR抗體水平與發(fā)病年齡和病程之間存在相關(guān)性的證據(jù)。本研究的結(jié)果為AChR抗體水平與MG患者的年齡之間沒有顯著相關(guān)性（p=0.39）。
Sanders等人曾報(bào)道AChR抗體水平的變化與MG臨床嚴(yán)重程度的變化有弱相關(guān)性。然而，我們發(fā)現(xiàn)二者之間有顯著的相關(guān)性(p<0.001)。此結(jié)果也與中國臺灣最近的一項(xiàng)研究一致，該研究表明AChR抗體不僅可作為重癥肌無力患者的診斷標(biāo)記物，也可作為預(yù)后的預(yù)測標(biāo)記物。
這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，這是一個(gè)單中心研究;其次，由于只納入血清陽性MG患者，無法評估血清陰性MG患者的異質(zhì)性特征。
結(jié)論
AChR抗體水平與重癥肌無力的臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此，可以監(jiān)測AChR抗體的血清濃度以更好地優(yōu)化MG患者的免疫抑制治療。同時(shí)，需要進(jìn)一步研究來制定臨床實(shí)踐指南。
參考文獻(xiàn)：
Ullah U, Iftikhar S, Javed MA. Relationship between Low and High Anti-acetylcholine Receptor Antibody Titers and Clinical Severity in Myasthenia Gravis. J Coll Physicians Surg Pak. 2021 Aug;31(8):965-968. doi: 10.29271/jcpsp.2021.08.965. PMID: 34320716.
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