自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病(AAG)是一種罕見疾病，其特征為自主神經(jīng)功能衰竭，常伴有神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體（gAChR）抗體[1-3]。自身免疫性胃腸動力障礙(AGID)被認為是一種有限形式的自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙[4]。1993年Schondorf和Low提出，體位性心動過速綜合征(POTS)是一種輕度自主神經(jīng)bing變的可能表現(xiàn)[5]。在AGID或自身免疫性POTS患者中，血清gAChR抗體陽性證實了這些自a主表現(xiàn)并明確了并發(fā)癥[4,6-8]。AGID、自身免疫性POTS和AAG均可以作為獲得性自主神經(jīng)障礙(AAD)的癥狀之一。
在神經(jīng)免疫疾病中，成人與兒童臨床特征的異同一直是研究的熱點[9,10]。例如，患有多發(fā)性硬化癥的兒童在臨床上更有可能表現(xiàn)為多癥狀發(fā)作[11]。多項研究表明，在兒童脫髓鞘疾病中，尤其是年幼的兒童，抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體水平很高[12,13]。目前報道的AAG患者中，既有gAChR抗體陽性，也有抗體陰性[14-18]。本研究試圖確定gAChR抗體陽性的日本兒童AAD患者的臨床特征，并與成人AAD的臨床特征進行比較。
目的：
獲得性自主神經(jīng)功能障礙(AAD)患者可能具有特異性靶向神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體(gAChR)的抗體。然而，在兒童中，獲得性自主神經(jīng)功能障礙的臨床特征尚不清楚。本研究旨在確定獲得性自主神經(jīng)功能障礙兒童患者的臨床特征。
方法：
研究設計和受試者
受試者：2012年1月至2019年4月間在日本接受治療且轉(zhuǎn)診到本實驗室進行血清gAChR抗體檢測的AAD患者，研究招募流程圖如圖1所示。
圖1 研究招募流程圖
排除標準：
1. 年齡在20歲以下且接種過HPV疫苗的患者（88例）
2. 20歲以上的患者，但在20歲之前就已經(jīng)出現(xiàn)了AAD的（5例）
診斷標準：
納入分析樣本：
回顧和總結(jié)了195例gAChR抗體陽性的日本AAD患者(114名男性，81名女性)的臨床調(diào)查數(shù)據(jù)。
臨床特征
對所有血清gAChR抗體陽性的AAD患者進行綜合臨床評估。
我們的問卷問題：
（1）年齡、性別、發(fā)病年齡、病程、前驅(qū)感染和發(fā)病時的自主神經(jīng)癥狀；
（2）自主神經(jīng)功能障礙癥狀：體位性低血壓或直立性不耐受，心律不齊，瞳孔功能障礙，咳嗽發(fā)作，皮膚干燥，與熱不耐受相關的少汗或無汗，食欲減退，惡xin/嘔吐，早飽，餐后腹痛以及胃輕癱，腹瀉或便秘，麻痹性腸梗阻等消化道功能障礙，膀胱功能障礙相關的排尿困難或尿潴留，以及性功能障礙[27,28]；
（3）自主神經(jīng)外癥狀（例如：感覺障礙，其他神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，并存在包括內(nèi)分泌失調(diào)、自身免疫性疾病和腫瘤在內(nèi)的共?。27,28]。此外，我們確認了在前驅(qū)感染事件發(fā)生后幾天至兩周內(nèi)出現(xiàn)的自主神經(jīng)癥狀。
COMPASS-31問卷
自主神經(jīng)癥狀綜合評分簡稱COMPASS，旨在定量評估自主神經(jīng)癥狀[31]。根據(jù)已公布的評分方法使用COMPASS進行加權(quán)評分，總分為0-100分，100分表示自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀負擔最嚴重。根據(jù)已有報道健康對照組評分為9.67±8.1[32]。
依據(jù)日本患者特點排除血管和瞳孔兩方面的調(diào)查問題后，問卷最高分數(shù)設為90分。在本研究中，151名受試者(兒童：15名；成人：136名)參與了該問卷。
結(jié)果：
1. 患者臨床特征
患者的臨床特征詳見表1。31例患者（15.9%）存在發(fā)病前的前驅(qū)感染。自主神經(jīng)癥狀表現(xiàn)呈多樣化。然而，體位性低血壓、直立性不耐受和下消化道功能障礙仍為最主要的癥狀（分別為70.8%、82.1%和75.9%）。
在65例患者（33.3%）中檢測到自主神經(jīng)外表現(xiàn)，包括人格改變、認知障礙、帕金森病和共濟失調(diào)等其他自主神經(jīng)系統(tǒng)共病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累，而在91例患者（46.7%）中觀察到感覺障礙。33例患者（16.9%）表現(xiàn)出以下內(nèi)分泌障礙：低鈉血癥（n=11）、抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）（n=8）、閉經(jīng)（n=8）等。58例患者（29.7%）表現(xiàn)為其他自身免疫性疾病，其中22例干燥綜合征（SS）、13例橋本甲狀腺炎。21例腫瘤患者（10.8%），其中四名患者分別患有卵巢腫瘤和肺癌。
表1 195例AAD患者的臨床特征
2. 兒童與成人AAD患者臨床特征比較
我們比較了兒童和成人AAD患者的總體臨床特征，在病程和前驅(qū)感染上，二者呈現(xiàn)顯著差異（表2）。
表2 兒童AAD患者與成人AAD患者的特征及自主神經(jīng)表現(xiàn)比較
表3 兒童AAD患者與成人AAD患者自主外表現(xiàn)的比較
3. 兒童與成人AAD患者 COMPASS-31比較
兒童AAD患者與成人AAD患者相比，COMPASS-31總分(P = 0.035)和膀胱評分(P = 0.030)存在顯著差異。
圖2 gAChR抗體陽性的兒童AAD患者(P)和成人患者(A)的COMPASS-31的比較
討論：
gAChR在周圍自主神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)節(jié)、副交感神經(jīng)節(jié)和腸神經(jīng)節(jié)中表達。因此，gAChR抗體有可能破壞自主神經(jīng)節(jié)的突觸傳遞，導致自主神經(jīng)功能衰竭[35]。本研究初次描述了gAChR抗體陽性的兒童AAD患者的臨床特征。兒童AAD患者的臨床特征是病程短，且有急性前驅(qū)感染史。50%的兒童在前驅(qū)感染后病情進展為AAD，因此我們推測其潛在的致病機制與吉蘭-巴雷綜合征免疫機制相似。
本研究證實了兒童AAD患者的常見表現(xiàn)，包括胃腸道癥狀的上消化道功能障礙、POTS、眼干、惡xin和嘔吐，但具體機制尚未明確。另外，8例兒童患者僅發(fā)生直立性不耐受而未發(fā)生體位性低血壓。雖然這些患者不符合POTS的診斷標準，但仍可以推斷其存在進展至POTS的趨勢。最近，青少年POTS的發(fā)病引起了極大的關注，許多患有POTS的青少年報告了慢性疲勞和疼痛的癥狀，最常見的癥狀包括頭痛、腹部不適和非特異性全身疼痛。在腹部不適方面，一些研究指出，體位改變和胃腸道癥狀的發(fā)病機制之間有很強的相關性[36-38]。Sullivan等人評估了一組存在功能性胃腸道癥狀(主要是腹痛、惡xin和嘔吐)的兒童，對其進行直立傾斜試驗，并證明胃腸道癥狀與POTS、中樞性低血壓或POTS伴中樞性低血壓有關聯(lián)[38]。
此外，有POTS和消化道癥狀的患者在餐后的胃電圖評估時，其神經(jīng)活動頻率的變異性更高[39]。在兒童病例中，POTS和胃腸道表現(xiàn)可能有bing理上的聯(lián)系。腦病在兒童中比在成人中更常見。我們以前曾報道過一例兒童AAG表現(xiàn)為急性腦炎的病例[17]。然而，兒童/青少年病例為何更容易發(fā)展為腦病仍有待確定。煙堿型AChRs在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達[40,41]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的煙堿型AChRs與記憶、認知和學習等高級腦功能有關[42]。鑒于這些事實，我們推測gAChR抗體可能在AAD患者的腦病發(fā)展中發(fā)揮作用[17,19,27,28,43-46]。上述臨床癥狀如POTS、上消化道運動障礙、腹瀉、麻痹性腸梗阻、腦病的發(fā)生，是否與gAChR抗體的存在有關仍需進一步評估。此外，還需要確認兒童AAD病例是否因其處于的發(fā)育階段而存在與成人AAD病例不同的臨床特征。
基于上述臨床特征，這類兒童可能被診斷為直立調(diào)節(jié)障礙或心身疾病，使得AAD的早期診斷更加困難。雖然從COMPASS-31評分上比較，兒童患者自主神經(jīng)功能障礙的嚴重程度似乎比成人患者輕，但兒童出現(xiàn)POTS、功能性消化道癥狀或不明原因的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，仍建議接受gAChR抗體檢測。
結(jié)論：
這項研究的結(jié)果和以前的案例報告有幾個實際的意義。
1. 前驅(qū)感染在兒童AAD患者中比在成人患者中更普遍。
2. 消化道癥狀在兒童AAD患者中更常見。
3. 兒童AAD患者腦病較成人AAD患者多見，gAChR抗體可能直接引起腦病。這些發(fā)現(xiàn)表明兒童AAD病例的癥狀和臨床特征的異質(zhì)性[47]。
4. 我們強調(diào)使用gAChR抗體檢測對兒童AAG盡早診斷，以及兒童時期至成年后醫(yī)療護理銜接的重要性。
5. 本研究的結(jié)果對于如何最好地治療血清陰性病例進行進一步研究具有重要意義。
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