抗胰島自身抗體是糖尿病精準(zhǔn)分型的重要血清學(xué)標(biāo)志物。95%的1型糖尿病患者發(fā)病時可檢測到一種或多種抗胰島自身抗體，包括GADA、IAA、IA-2A和ZnT8A。在臨床實踐中，抗胰島自身抗體作為臨床常規(guī)檢查項目，用于自身免疫性糖尿病的輔助診斷或“非典型"病例的明確診斷。
在該研究中，日本地區(qū)1型糖尿病患者根據(jù)發(fā)病和進展的方式分為三種亞型：暴發(fā)性、急性發(fā)作或緩慢進展的1型糖尿病。在這些亞型中，抗胰島自身抗體的存在對診斷急性發(fā)作和緩慢進展的1型糖尿病至關(guān)重要。
患者的發(fā)病年齡和病程長短會影響一些抗胰島自身抗體的檢出率，而它們之間的相互作用至今未得到明確。為了探索這個問題，我們研究了糖尿病的發(fā)病年齡和持續(xù)時間與抗胰島自身抗體（GADA、IA-2A和ZnT8A）檢出率的關(guān)系。
方法
受試者
1型糖尿病的診斷是基于日本糖尿病學(xué)會委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)。入組患者均為大和民族的日本人。
分類方式
胰島自身抗體檢測
抗胰島自身抗體(GADA、IA-2A和ZnT8A)使用橋式酶聯(lián)免疫吸附法（Bridging-type ELISA）測定（RSR Ltd., Cardiff, UK）。
試劑盒性能
結(jié)果
1. 發(fā)病年齡與抗胰島自身抗體檢出率的關(guān)系
IA-2A和ZnT8A的檢出率隨著發(fā)病年齡的增加而下降，而GADA在發(fā)病年齡較大的患者中更普遍。在三個年齡段中，三種自身抗體至少一種抗體陽性的患者，檢出率相對保持穩(wěn)定。
2. 糖尿病病程與抗胰島自身抗體的關(guān)系
隨著病程時間的延長，IA-2A和ZnT8A的檢出率顯著下降，在病程≥16年的患者中，這兩種自身抗體的陽性率均<20%。雖然也觀察到GADA檢出率隨病程延長而顯著下降，但病程≥16年的患者中仍有約50%陽性。聯(lián)合分析顯示，一種或多種自身抗體陽性的患者檢出率也從80%顯著下降到62% (P = 0.0064)。
3. 病程與發(fā)病年齡雙因素相互作用下抗胰島自身抗體的檢出率
將患者按照發(fā)病年齡分為3段，對比病程≤ 3年、病程在4-15年之間以及病程≥16年的患者的抗胰島自身抗體陽性率。對比結(jié)果顯示，在同一發(fā)病年齡段的前提下，病程≥16年的患者的抗體陽性率顯著低于病程≤3年的糖尿病患者，但根據(jù)發(fā)病年齡段的不同，具體呈現(xiàn)該現(xiàn)象的抗體類型不同（見下表）。
多因素logistic回歸分析GADA、IA-2A和ZnT8A檢出率
*表示具有顯著的相互作用；OR：優(yōu)勢比
4. 緩慢進展的1型糖尿病患者與急性發(fā)作的1型糖尿病患者比較
有其他報道稱GADA陽性率或受性別和1型糖尿病亞型的影響，緩慢進展的1型糖尿病患者和/或女性患者更有可能是GADA陽性。本研究單因素分析結(jié)果驗證了該結(jié)論，且發(fā)現(xiàn)相比于性別因素，1型糖尿病亞型的影響更大（緩慢進展的1型糖尿病患者更有可能是GADA陽性）。然而，多因素分析顯示，包括發(fā)病年齡、病程、性別、1型糖尿病亞型等，未發(fā)現(xiàn)其與GADA、IA-2A、ZnT8A的出現(xiàn)和維持存在顯著的相互影響(數(shù)據(jù)未顯示)。
抗胰島自身抗體的檢出率及其與女性和緩慢進展的1型糖尿病的關(guān)系
小結(jié)
本研究發(fā)現(xiàn)：
(1) IA-2A和ZnT8A多發(fā)于年輕患者，而GADA多發(fā)于年長患者；
(2) IA-2A、ZnT8A和GADA的患病率隨著病程的延長而下降；
(3) IA-2A、ZnT8A和GADA在發(fā)病年齡≤10歲的糖尿病患者中，發(fā)病年齡與病程存在顯著相互作用。
討論
抗胰島自身抗體的檢測可以為糖尿病患者的臨床診斷和管理提供支持，因此了解每種自身抗體的動力學(xué)，在醫(yī)療實踐中是至關(guān)重要的。本研究的數(shù)據(jù)表明，IA-2A、ZnT8A和GADA在發(fā)病年齡≤ 10歲的患者中消失速度更快，并與病程有關(guān)。因此，為了有效區(qū)分1型糖尿病和其他單基因糖尿病，如Wolfram綜合征和年青的成年發(fā)病型糖尿病、囊性纖維化相關(guān)糖尿病或酮癥傾向糖尿病等，研究者認為在這一患者群體中抗胰島自身抗體的早期檢測是非常重要的。
雖然IA-2A和ZnT8A自身抗體陽性率的下降均存在年齡依賴性，但兩種自身抗體在糖尿病發(fā)病年齡和病程的相互作用不同。只有在中間發(fā)病年齡段(11 - 30歲)的患者中ZnT8A的相互作用是顯著的，而只有在晚發(fā)型糖尿病患者(發(fā)病年齡≥ 31歲)中IA-2A的相互作用是顯著的。這些結(jié)果表明，雖然IA-2和ZnT8是位于胰島素分泌顆粒內(nèi)的跨膜蛋白，且兩種靶抗原的自身抗體半衰期存在關(guān)聯(lián)，但其自身免疫反應(yīng)的強度可以根據(jù)年齡存在差異。
在解釋糖尿病患者抗體結(jié)果時應(yīng)考慮到發(fā)病年齡和病程對自身抗體狀態(tài)的重要影響。雖然這些抗胰島自身抗體產(chǎn)生年齡依賴效應(yīng)的確切機制尚不清楚，但本研究中的數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生和研究人員使用自身抗體進行糖尿病精準(zhǔn)分型提供依據(jù)。
原文文獻：Kawasaki E, Oikawa Y, Okada A, et al. Different Interaction of Onset Age and Duration of Type 1 Diabetes on the Dynamics of Autoantibodies to IA-2 and ZnT8[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2020.
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