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圖1 自身免疫性胃腸動力障礙(AGID)。胃腸道中受影響的相應(yīng)部分已經(jīng)列出。

根據(jù)先前報道，AGID典型癥狀包括賁門失弛緩癥、胃輕癱、幽門狹窄、假性腸梗阻(IPO)、腸道緩慢性傳輸、結(jié)腸無力和肛men痙攣(圖1) [1,4]。然而，這些癥狀不僅限于免疫介導(dǎo)，還包括感染、炎性、退行性[1] 和家族性等病因。AGID臨床表現(xiàn)包括吞咽困難、吞咽疼痛、餐后上腹部不適、早飽、惡xin、嘔吐、腹脹，伴隨營養(yǎng)不良、腹痛和頑固性便秘或腹瀉引起的非自主體重減輕。胃腸道表現(xiàn)可能同時伴有細(xì)微或明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，尤其是自主神經(jīng)癥狀[1,4,5]。

AGID癥狀常在自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病(AAG)患者中得到證實。AAG是一種可導(dǎo)致自主神經(jīng)衰竭，由神經(jīng)節(jié)特異性煙堿乙酰膽堿受體(ganglion type nicotinic acetylcholine receptor, gAChR)的自身抗體免疫介導(dǎo)的獲得性疾病[6-8]。研究證實在賁門失弛緩癥和慢性假性腸梗阻癥狀的患者中有g(shù)AChR抗體的檢出[5]。推測gAChR抗體可能介導(dǎo)自主神經(jīng)功能障礙，引發(fā)了胃腸動力障礙的自身免疫機制。

AGID的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和發(fā)病率尚無定論。Dhamija等人在梅奧診所進(jìn)行的一項綜合研究中報告了24例嚴(yán)重胃腸動力障礙患者的臨床特征[1]。這24例患者均檢出至少一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體。24例患者中有16名為女性(67%)，中位年齡59歲。胃腸動力障礙包括8例食管動力障礙(6例賁門失弛緩癥)，12例胃排空延遲，7例小腸傳輸緩慢，4例結(jié)腸傳輸緩慢，4例盆底肌協(xié)同失調(diào)。4例接受腹部手術(shù)，2例接受全胃腸外營養(yǎng)。

其中的23例患者中檢測到以下抗原的自身抗體：神經(jīng)元電壓門控鈣通道(VGCC；6例)、神經(jīng)元電壓門控鉀通道自身抗體(VGKC；4例患者)、乙酰膽堿受體(神經(jīng)節(jié)型11例，肌肉型4例)以及1型抗神經(jīng)元核抗體兩例。大約一半的患者有神經(jīng)自身抗體或其他器官特異性自身免疫的抗體標(biāo)志物(靶抗原多數(shù)集中于甲狀腺或胃壁細(xì)胞)。在11例患者中診斷出肺、乳腺、子宮內(nèi)膜、胃腸道和胸腺(胸腺瘤)的腫瘤。

鑒于AGID的罕見性，研究者強烈建議進(jìn)行全面的自身免疫血清學(xué)評估和腫瘤篩查來診斷AGID。這將更好地確定AGID的真實發(fā)病率，并建立AGID的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

AGID被認(rèn)為是腸神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引起的一組臨床異質(zhì)性疾病。多個學(xué)者已從病理生理學(xué)的角度證實了免疫機制可以引發(fā)一系列的胃腸道運動障礙。在副腫瘤綜合征、Lambert-Eaton肌無力綜合征、Chagas病(美洲錐蟲病)、糖尿病、賁門失弛緩癥和假性腸梗阻等疾病中，均發(fā)現(xiàn)了以腸神經(jīng)系統(tǒng)為靶標(biāo)的外周自身抗體，影響胃腸運動。以胃腸動力障礙為表現(xiàn)的副腫瘤病例為例，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的針對神經(jīng)元抗原的抗體與天然神經(jīng)元發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致功能障礙[1,14,28]。在AGID中也發(fā)現(xiàn)了影響腸道各個部位的抗神經(jīng)元抗體(表1) [1,5,6,22,30-34]。

在這些抗神經(jīng)元抗體中，更多研究聚焦于gAChR抗體[8,35,36]。研究者試圖確定自主神經(jīng)功能障礙、gAChR抗體和胃腸動力障礙患者(包括失弛緩癥和慢性假性腸梗阻患者)的臨床特征之間的關(guān)系。在周圍自主神經(jīng)節(jié)中，gAChR位于交感神經(jīng)節(jié)、副交感神經(jīng)節(jié)和腸神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元中。

AAG患者通常含有靶向gAChR的自身抗體，從機制上破壞自主神經(jīng)節(jié)中的突觸傳遞并導(dǎo)致自主神經(jīng)衰竭，引發(fā)胃腸動力障礙。除了gAChR 自身抗體，Hubball等人證實了VGKC自身抗體在人類腸神經(jīng)系統(tǒng)中的存在和分布，并報道了VGKC 自身抗體在胃腸動力障礙中的病理作用。他們報道了鉀離子KV1通道在人胃腸道全段中的豐富存在，經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實，由肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢的腸神經(jīng)元以區(qū)域特異性模式表達(dá)[14]。

Meeusen等人成功在動物模型上誘導(dǎo)出AGID，并通過小鼠模型成功驗證了AAG中g(shù)AChR抗體介導(dǎo)的發(fā)病機制[55]。

由于缺乏針對AGID的對照治療試驗，最佳療法尚需進(jìn)一步研究；然而對個別病例的臨床觀察表明，治療效果同樣存在異質(zhì)性。目前，針對AGID的對癥治療和病因治療均有效，包括使用止吐藥、促胃腸動力藥和膽堿酯酶抑制劑[4,31]。

理論上，在AGID的急性期應(yīng)該考慮免疫治療，以抑制免疫失調(diào)。靜脈注射甲強龍(IVMP)、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)和血漿置換(PP)均被認(rèn)為是安全和適當(dāng)?shù)牡?。幾個病例報告已經(jīng)證明了這些一線免疫療法對賁門失弛緩癥或IPO患者的效果[78-81]。

Flanagan等人評估了23例AGID患者的回顧性病例，這些患者完成了為期6-12周的IVMP和/或IVIg治療[4]。免疫治療后17例患者病情好轉(zhuǎn)。在閃爍成像、測壓和自主神經(jīng)測試中，癥狀的改善與胃腸動力和自主神經(jīng)功能的改善存在相關(guān)。文獻(xiàn)中的某些病例報告提到了不同的治療方案，如奧曲肽；潑尼松、硫唑嘌呤和布地奈德；利妥昔單抗或利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)用的B細(xì)胞耗竭療法[85-88]。

AGID的管理取決于潛在的病因。副腫瘤性AGID患者的治療包括對應(yīng)的腫瘤治療和對癥治療[90]。

目前AGID的定義和診斷/治療方案尚不統(tǒng)一，這為AGID的評估和管理帶來挑戰(zhàn)。慢性假性腸梗阻因誤診導(dǎo)致的非必要手術(shù)，往往帶來可怕的后果[92]。本病需要明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和結(jié)果定義以及時診療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿庖咧委煿芾?，這將有助于避免不必要的手術(shù)并改善患者的預(yù)后。識別可以預(yù)測治療反應(yīng)性的生物標(biāo)志物和AGID的靶抗原可能有助于開發(fā)靶向和個性化的治療方案。

我們根據(jù)先前研究[1,4,5]提出了 當(dāng)前AGID的診斷和治療程序(表2)。

如果某病例同時滿足條件1）1和/或2；2）3和/或4和/或5，則該病例將被認(rèn)為具有AGID的高概率。最終建議確認(rèn)免疫治療對病例的效果。

建議篩選策略：

²   建議對患有嚴(yán)重胃腸道動力障礙的患者開展抗神經(jīng)元抗體檢測，明確是否為自身免疫/副腫瘤病因。

²   建議對出現(xiàn)胃腸道動力障礙，同時伴有其他自主神經(jīng)癥狀的患者開展抗神經(jīng)元抗體檢測，以明確診斷是否為自主神經(jīng)障礙相關(guān)疾病。